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有些突變會(huì)歪曲小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果

時(shí)間:2015-7-21閱讀:214
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    一個(gè)典型的癌細(xì)胞,其整個(gè)基因組中散布著成千上萬的突變,攜帶著成百上千的突變基因。然而,卻只有極少的驅(qū)動(dòng)基因會(huì)導(dǎo)致諸如失控性生長等癌變性狀。研究人員提出了“司機(jī)突變-乘客突變"學(xué)說。他將癌變的細(xì)胞比作高速公路上飛馳的汽車。能夠直接導(dǎo)致癌變的體細(xì)胞突變稱之為“司機(jī)突變"(Driver Mutation);而與癌癥發(fā)生相關(guān),但不是起主導(dǎo)作用的突變,則被稱為“乘客突變"(Passenger Mutation)。

    乘客突變(Passenger mutations)——伴隨著有意的遺傳修飾而出現(xiàn)的不必要改變,可能會(huì)扭曲利用某些類型轉(zhuǎn)基因小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

    乘客突變會(huì)對(duì)使用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型(稱為同類系小鼠)的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生影響。基因敲除和其他轉(zhuǎn)基因小鼠傳統(tǒng)上是通過對(duì)培養(yǎng)皿中生長的胚胎干細(xì)胞(ESC)進(jìn)行基因修飾,然后將它們插入到受體小鼠胚胎中。直到zui近,這些細(xì)胞幾乎總是來自129品系小鼠,這種小鼠可產(chǎn)生非常強(qiáng)大和易于操作的胚胎干細(xì)胞。

    由于129品系小鼠很難繁殖,研究人員通常將它們的ESCs移植到Black 6小鼠的胚胎中,然后讓動(dòng)物與Black 6配偶反復(fù)回交,同時(shí)選擇129品系小鼠衍生的轉(zhuǎn)基因,通過重組慢慢消除轉(zhuǎn)基因周圍的129品系小鼠DNA。理想的結(jié)果是,一個(gè)幾乎*具有129品系小鼠轉(zhuǎn)基因的Black 6小鼠。但是,轉(zhuǎn)基因周圍的129品系小鼠DNA*段,可能會(huì)逗留在附近。

    當(dāng)研究人員將他們的基因修飾小鼠與Black 6小鼠比較時(shí),他們觀察到,在129品系小鼠DNA中,有乘客突變引起的表型差異。例如,人們認(rèn)為,Casp1基因是觸發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡途徑響應(yīng)外來生物的主要參與因子,與致命休克有關(guān)的一個(gè)步驟。這是因?yàn)椋鶕?jù)1995年的一項(xiàng)研究和以后的研究表明,當(dāng)面臨分子信號(hào)外來入侵者時(shí),Casp1基因敲除小鼠沒有發(fā)展成成膿毒性休克。然而,在2011年,Genentech的研究人員發(fā)現(xiàn),許多Casp1基因敲除小鼠,也含有來自129小鼠的突變Casp11基因。研究人員發(fā)現(xiàn),Casp11的乘客突變,部分地引起了動(dòng)物對(duì)休克的抵抗。

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