2018年中旬，長春長生的疫苗案還未*了結(jié)，纈沙坦原料藥事件讓N-二甲基亞硝胺（NDMA）又一次上了熱搜。
時至今日，風(fēng)波猶存，歐盟范圍內(nèi)對所有沙坦類藥物進行審查。之后EMA通報，分別在印度藥企Hetero Labs和Aurobindo Pharma生產(chǎn)的氯沙坦及厄貝沙坦原料藥中，同樣發(fā)現(xiàn)了含量極低的亞硝胺類化合物。美國FDA 仍在繼續(xù)評估含纈沙坦的藥物，并將獲得的新信息持續(xù)更新「召回范圍內(nèi)的藥物清單」和「不在召回范圍內(nèi)的藥物清單」。
“治病”？“致病”！
*，藥品是特殊的商品，它可以預(yù)防、治療、診斷人的疾病。近年來，多種新藥例如PD1/PD-L1免疫抑制劑的問世，讓攻克癌癥不再是夢想。
同時，藥品的副作用及其安全性很大程度上決定其使用效果，有時不僅不能“治病”，還可能“致病”，甚至危及生命安全，所以藥品生產(chǎn)商和監(jiān)管部門對藥品追溯和管理承擔(dān)著*的責(zé)任。
揭開“基因毒性雜質(zhì)”真面目
NDMA是亞硝胺化合物的一種，而亞硝胺化合物、甲基磺酸酯、烷基-氧化偶氮等又均為常見的基因毒性雜質(zhì)。基因毒性雜質(zhì)（或遺傳毒性雜質(zhì)， Genotoxic Impurity， GTI）一般指能直接或間接損傷細胞DNA，產(chǎn)生致突變和致癌作用的物質(zhì)，具有致癌可能或者傾向。
基因毒性雜質(zhì)向來受到了嚴(yán)格的監(jiān)控，2006年爆發(fā)甲磺酸奈非那非(維拉賽特錠)事件后，歐洲藥品管理局（ EMA）隨即頒布了《基因毒性雜質(zhì)限度指南》，人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議（ICH）與美國食品與藥品監(jiān)督管理局（ FDA）出臺了相應(yīng)的法規(guī)，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局也密切跟蹤藥品質(zhì)量控制技術(shù)要求，不斷完善現(xiàn)有藥典收載技術(shù)指南，包括方法學(xué)驗證、藥品穩(wěn)定性評價指導(dǎo)原則以及藥品基因毒性雜質(zhì)評價技術(shù)指南等。
藥物合成、純化和儲存運輸（與包裝物接觸）等過程中，多個環(huán)節(jié)均有產(chǎn)生或有可能產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)。在工藝研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能夠大限度減少基因毒性雜質(zhì)對原料藥物的影響，從而快速靈敏的監(jiān)測分析手段變得尤為重要。
這時候，飛飛在此！
今天賽默飛借助全新一代LC-QQQ技術(shù)，讓我們一起助力“解密N-二甲基亞硝胺”。
賽默飛針對藥品中基因毒性雜質(zhì)液質(zhì)檢測解決方案
飛飛芳基磺酸酯類基因毒性解決方案
Thermo Scientific™全新液相色譜三重四極桿質(zhì)譜TSQ Fortis™平臺建立了檢測8種磺酸酯類的方法（苯磺酸酯類3個、對甲苯磺酸酯類3個、1,5-戊二醇單苯磺酸酯、 1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。本方法靈敏度高、專屬性強、穩(wěn)定性好，可以滿足各藥企對此類基因毒性雜質(zhì)的檢測要求，可為基因毒性雜質(zhì)風(fēng)險監(jiān)控提供有效的技術(shù)支持。結(jié)果如下：
圖1. 8種芳基磺酸酯提取離子流圖（點擊查看大圖）
圖2. 部分化合物標(biāo)準(zhǔn)曲線圖（點擊查看大圖）
可以看出實驗建立了三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀（TSQ Fortis）分析8種芳基磺酸酯類的檢測方法。實驗結(jié)果表明，基于Thermo Scientific™ TSQ Fortis™建立的檢測方法不僅具有優(yōu)異的靈敏度和線性范圍，同時具備良好的重現(xiàn)性。本方法可用于芳基磺酸酯類基因毒性化合物的日常分析檢測。
飛飛N-亞硝基類基因毒性解決方案
Thermo Scientific™ TSQ Fortis™針對基因毒性物質(zhì)10個N-亞硝基化合物建立了穩(wěn)定靈敏的分析方法。該方法在電噴霧離子化(ESI)條件下即可進行有效檢測分析，試驗結(jié)果優(yōu)異，該方法穩(wěn)定，快速，滿足日常微量基因毒性物質(zhì)N-亞硝胺類化合物的分析要求。
圖3. 10個N-亞硝基化合物的色譜圖（5ng/mL）（點擊查看大圖）
圖4. 部分化合物標(biāo)準(zhǔn)曲線圖（點擊查看大圖）
從上圖中可以看出建立的方法靈敏，快速和穩(wěn)定性，色譜峰形良好，同時具備優(yōu)異的重現(xiàn)性，可以滿足藥品常分析N-亞硝基類基因毒性雜質(zhì)的檢測要求。
飛飛總結(jié)語
此次的應(yīng)用案例就分享到這里了，不過難道只有這些？不！后續(xù)賽默飛更會帶來應(yīng)對基因毒性雜質(zhì)的多平臺解決方案，令“NDMA們” 無所遁形，敬請期待！
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