【儀表網(wǎng) 研發(fā)快訊】蛋白質(zhì)淀粉樣纖維是蛋白質(zhì)的重要的自組裝形式之一，最早發(fā)現(xiàn)于多種神經(jīng)退行性疾病患者的病理腦組織中，并被視為多種神經(jīng)退行性疾病的核心病理標(biāo)志物。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)多種蛋白質(zhì)或多肽能在生理?xiàng)l件下通過(guò)動(dòng)態(tài)組裝形成功能性淀粉樣纖維，參與生物過(guò)程的調(diào)控，并表現(xiàn)出優(yōu)異的機(jī)械屬性、高度的環(huán)境穩(wěn)定性和自我修復(fù)能力，因而成為一類具有重要發(fā)展?jié)摿Φ墓δ苄陨锛{米材料。多肽的不同修飾方式能夠顯著影響其自組裝成淀粉樣纖維的形態(tài)以及納米材料的特性。尤其是多肽的鹵代修飾已被證實(shí)可以增強(qiáng)纖維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。然而，如何實(shí)現(xiàn)原子級(jí)調(diào)控多肽的自組裝以及如何利用鹵代修飾來(lái)優(yōu)化淀粉樣纖維的結(jié)構(gòu)和性能，仍是該領(lǐng)域亟待解決的核心問(wèn)題。
 

　　近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所交叉中心劉聰課題組與上海交通大學(xué)儀器科學(xué)與工程系代彬課題組合作，在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》上，發(fā)表了題為Creating an amyloid 'kaleidoscope' using short iodinated peptides的研究論文。該工作通過(guò)在多肽的不同位點(diǎn)引入碘化修飾，創(chuàng)制出具有多種不同原子結(jié)構(gòu)與物化性質(zhì)的淀粉樣纖維組裝體。基于結(jié)構(gòu)與組裝機(jī)制的深入研究，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步設(shè)計(jì)并獲得了具有全新多肽排列方式的碘化淀粉樣纖維。該工作為通過(guò)翻譯后修飾精準(zhǔn)調(diào)控淀粉樣纖維組裝，構(gòu)筑具有不同結(jié)構(gòu)與功能的淀粉樣纖維“萬(wàn)花筒”提供了新的思路和方向。
 

　　本研究聚焦一段在細(xì)胞應(yīng)激顆粒動(dòng)態(tài)組裝中起到重要作用的多肽序列1GFGGNDNFG9(簡(jiǎn)稱hnRAC1)。研究發(fā)現(xiàn)，hnRAC1能夠自組裝成具有溫度敏感性的高度可逆的淀粉樣纖維。為了探討該纖維的結(jié)構(gòu)特性，研究人員運(yùn)用低溫電子顯微鏡(cryo-EM)解析了hnRAC1可逆纖維的原子結(jié)構(gòu)(圖1)，并揭示了其可逆動(dòng)態(tài)組裝的分子機(jī)制。
 

　　此外，通過(guò)在hnRAC1的不同位點(diǎn)引入碘原子修飾，研究發(fā)現(xiàn)，碘化修飾能誘導(dǎo)hnRAC1形成具有不同原子結(jié)構(gòu)及熱穩(wěn)定性的淀粉樣纖維“萬(wàn)花筒”(圖1)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些具有不同結(jié)構(gòu)的多肽淀粉樣纖維的自組裝是由多肽分子內(nèi)與分子間形成的各種類型的鹵鍵驅(qū)動(dòng)(表1)。例如，在Phe8的苯環(huán)上引入碘原子的hnRAC18I，誘導(dǎo)形成一種分子內(nèi)C–I···π鹵素鍵，從而將肽鏈鎖定在單一的構(gòu)象中，組裝形成的纖維的截面結(jié)構(gòu)為方形。而在周圍區(qū)域具有柔性較強(qiáng)Gly的Phe2的苯環(huán)上引入碘原子的hnRAC12I或在Phe2的苯環(huán)和Phe8的苯環(huán)上均引入碘原子的hnRAC12I8I，均會(huì)形成多個(gè)不同類型的分子間鹵素鍵，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種肽鏈構(gòu)象。hnRAC12I和hnRAC12I8I組裝形成的纖維的界面具有類似于花瓣形的結(jié)構(gòu)(圖2)。進(jìn)一步，科研人員基于對(duì)hnRAC1和三種不同碘化多肽纖維原子結(jié)構(gòu)與自組裝機(jī)制的認(rèn)知，通過(guò)理性設(shè)計(jì)獲得了具有全新結(jié)構(gòu)的碘化肽DIP2I8I淀粉樣纖維(圖2)。
 

　　綜上，本研究揭示了鹵化修飾在調(diào)控多肽自組裝及誘導(dǎo)多肽形成淀粉樣纖維“萬(wàn)花筒”結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵作用。該研究為通過(guò)精準(zhǔn)設(shè)計(jì)不同修飾的多肽創(chuàng)制具有不同原子結(jié)構(gòu)和材料特性的淀粉樣纖維納米材料提供了重要線索與探索方向。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等的支持。
 

圖1. 碘化修飾誘導(dǎo)產(chǎn)生的五種具有不同結(jié)構(gòu)的淀粉樣纖維
 

　　表1. hnRAC1纖維、三種碘化的hnRAC1纖維和DIP2I8I纖維的分子內(nèi)和分子間相互作用以及熱穩(wěn)定性
 

　　圖2. 原生的多肽、修飾的多肽和設(shè)計(jì)的多肽組裝的纖維結(jié)構(gòu)的示意圖。在多肽的不同位置引入碘原子會(huì)產(chǎn)生各種不同的肽鏈結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步排列成不同的纖維結(jié)構(gòu)。